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전이성 대장암의 새로운 표적치료
New Molecular Targeted Therapy of Metastatic Colorectal Cancer KOR
이대목동병원 혈액종양내과
Division of Hemato-Oncology, Ewha Womans University Mokdong Hospital, Seoul, Korea
Correspondence to:This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Ewha Med J 2021; 44(1): 11-18
Published January 31, 2021 https://doi.org/10.12771/emj.2021.44.1.11
Copyright © Ewha Womans University School of Medicine.
Keywords
최근 발표된 2018년 국가암등록통계 자료에 의하면 대장암은 2012년 이후 발생률이 감소 추세이나 아직 전체 암환자의 11.4%를 차지하며 갑상선암을 제외하면 위암, 폐암에 이어 세 번째로 흔하다[1]. 치료의 발전으로 1993–1995년과 비교하여 2014–2018년의 상대생존율이 18.1% 상승되었지만 대장암 환자의 25%에서는 진단 당시 전이가 동반되며 치료의 발전에도 불구하고 절제가 불가능한 전이성 대장암 환자들의 중앙생존기간은 25–30개월 정도로 이를 해결하기 위한 새로운 전략이 필요하다.
최근 전이성 대장암에서 새로운 바이오마커들이 발견되면서 다양한 치료전략이 가능하게 되었다. Epithelial growth factor receptor (EGFR), Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (
1. EGFR 차단제의 작용기전과 저항성
EGFR은 세포막당단백질 수용체로 리간드가 EGFR에 결합하면 세포 내 tyrosine kinase가 인산화 되면서 신호전달체계가 활성화되고 암세포의 증식, 전이, 신생혈관생성 등이 일어난다. 하위 신호인
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Figure 1. Molecular targets in metastatic colorectal cancer. MSI, microsatellite instability;
NTRK , neurotrophic tyrosine receptor kinase;HER2 , human epidermal growth factor receptor 2;KRAS , Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog;RAS , rat sarcoma viral oncogene homolog;BRAF , B-Raf proto-oncogene, serine/threonine-protein kinase;NRAS , neuroblastoma rat sarcoma viral oncogene homolog.
대장암 3기 수술 후 보조요법으로 EGFR 단클론항체(cetuximab, panitumumab)와 항암제의 병합치료는 생존기간을 향상시키지 못했다[5]. NEW EPOC 연구에서는 절제가능한 전이성 대장암에서 수술 전후 항암제와 cetuximab의 병합요법을 비교하였고 병합요법이 무병생존율과 전체 생존율을 오히려 악화시켰다[6]. 이러한 결과로 절제가능한 전이성 대장암에서 수술 전후 EGFR 단클론항체의 사용을 권고하지 않지만 잠재적으로 절제가 가능한 전이성 대장암에서 암을 크기를 줄여 전환치료를 고려하는 경우에는 유용할 수 있다[7].
전이성 대장암의 일차 혹은 후속 치료로 cetuximab과 panitumumab을 oxaliplatin 혹은 irinotecan 기반의 항암제와 병용하였을 때 반응률 및 질병진행, 생존기간을 향상시켰다[8]. NORDIC VII와 MRC COIN 연구에서는 cetuximab을 oxaliplatin을 포함한 요법에 추가하였을 때 추가적인 효과를 입증하지 못했으나[9,10], 최근 TAILOR 연구에서
Venook [12]은 2016년 American Society of Clinical Oncology에서 원발 종양 위치에 따른 치료효과 차이를 발표하였다. 특히 cetuximab을 추가한 군에서 원발 종양 위치에 따른 치료효과의 차이가 유의하게 보였는데 우측 대장암에서 cetuximab 치료에 나쁜 예후를 보였다. 여섯 개의 무작위연구(CRYSTAL, FIRE-3, GALGB 80405, PRIME, PEAK, 20050181)들을 모아 후향적으로 분석하였을 때도 같은 결과를 확인했다[13]. ARCAD (Analysis and Research in Cancers of the Digestive System) database로 하는 후향적 연구에서 종양의 위치는
2. BRAF 변이와 표적치료
악성종양에서 혈관 생성은 암세포의 증식과 주변 장기로의 침범 및 전이에 중요한 역할을 한다. Vascular endothelial growth factor (VEGF)는 이러한 과정을 조절하는 중요한 인자로 이를 표적으로 하는 단클론항체인 bevacizumab, aflibercept, ramucirumab 등은 VEGF나 VEGF 수용체와 결합하여 혈관생성 과정을 억제한다. 현재 전이성 대장암에서 이와 같은 신생혈관억제제의 효과를 예측할 수 있는 바이오마커가 없고
흑색종에서와 달리
3. RAS 변이와 표적치료
약 50%의 전이성 대장암 환자에서
4. MSI와 면역관문억제제
대부분의 대장암은 염색체 불안정 경로(염색체 수적 이상과 소실)를 통해서 발생하지만, 10–15%의 경우 MSI로 발생한다. MSI는 DNA 불일치복구 시스템의 결핍으로 발생하며 린치 증후군과 같은 MMR 유전자(
dMMR/MSI 대장암은 활성화된 세포독성 T CD8+ 림프구 침윤을 보이고 고도의 immunogenic neoantigen을 가진 높은 종양변이 부담을 가지고 있다. 또한 적대적인 면역미세환경으로부터 암세포를 보호하기 위해 면역관문을 활성화시키기 때문에 면역관문억제제(pembrolizumab, nivolumab)가 효과적인 치료가 될 수 있다[37].
암세포 표면에는 PD-L1이라는 면역회피물질이 있으며 이것이 T세포의 PD-1과 결합하면 T세포의 면역기능이 무력화된다. 면역관문억제제는 PD-1이나 PD-L1을 차단하여 암세포의 PD-L1과 T세포의 PD-1의 결합을 막고 T세포의 활성화를 유도하여 종양 억제효과를 가진다.
전이성 대장암에서 dMMR/MSI는 면역관문억제제의 반응을 예측하는 중요한 바이오마커이다. Proficient MMR 혹은 microsatellite stable 대장암이 면역관문억제제에 저항성을 보이는데 반해 dMMR/MSI 대장암은 감수성을 보여 항암에 저항성을 보였던 dMMR/MSI 전이성 대장암 환자에서 면역관문억제제의 효과는 여러 2상 연구에서 확인되었다. 연구결과 객관적 반응률은 33–58%, 12개월 무진행 생존율은 31–71%로 보고되었다[38]. CheckMate-142 연구에서는 nivolumab과 다른 T세포 활성 억제 단백질인 CTLA-4를 억제하는 ipilimumab과의 병합요법의 효과를 보여주었다. 이런 결과들로 인해 항암치료 후 악화된 dMMR/MSI 전이성 대장암 환자에서 pembrolizumab 혹은 nivolumab 단독요법 및 ipilimumab과의 병용요법이 US Food and Drug Administration에서 승인되었다.
이전에 항암을 받은 적이 없는 초치료 환자에서도 면역관문억제제의 효과가 확인되었다. CheckMate-142 연구의 세 번째 코호트에서 45명의 dMMR/MSI 전이성 대장암 환자들이 일차치료로 nivloumab과 ipilimumab을 받았고 반응률 77%, 12개월 무진행생존율은 77%로 고무적인 결과를 보였다[39]. 최근 KEYNOTE-177 3상 연구 결과 pembrolizumab 단독요법군이 표준 항암치료군보다 무진행 생존기간 16.5개월 대 8.2개월로 두 배 이상의 차이를 보여(위험률, 0.60; 95% 신뢰구간, 0.45–0.80) 향후 pembrolizumab이 새로 진단된 dMMR/MSI 전이성 대장암 환자의 새로운 표준치료가 될 것으로 보인다[40].
국소 병기의 dMMR/MSI 대장암 환자에서 면역관문억제제에 대한 연구도 진행되었다. NICHE 2상 연구에서 21명의 dMMR/MSI 초기 대장암 환자에서 선행화학요법으로 nivolumab과 ipilimumab 병합치료 결과 95%에서 주요반응을 보였고 12명은 병리학적 완전반응이 확인되었다[41]. 현재 dMMR/MSI 대장암 3기 환자에서 수술 후 보조항암치료로 기존항암제와 면역관문억제제와의 병용요법에 대한 연구(ATOMIC, POLEM)가 진행 중이다[42].
dMMR/MSI 대장암 환자에서 면역관문억제제의 효과를 예측하는 바이오마커는 없으며 저항성 기전에 대해서도 명확하게 알려져 있지 않다. PD-1 발현, beta-2-microglobuin 변이, major histocompatibility complex class I 발현, Janus kinase JAK1/2의 기능소실변이 등이 저항성에 관련되었다는 보고가 있다[43]. 그외 종양변이양이나 T세포의 침윤정도와 반응률과의 관련성에 대한 연구가 있다[44].
5. HER2 와 HER2 차단제
약 1–8%의 대장암에서
6. NTRK 융합유전자와 TRK 억제제
지난 10년간 전이성 대장암 환자의 치료에 상당한 발전이 있었다. EGFR 차단제에 반응이 있는 환자들은 바이오마커가 다양해지면서 맟춤치료를 선택할 수 있게 되었고 그동안 효과적인 표적치료가 없었던
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Table 1 . Molecular subtypes of colorectal cancer and targeted treatment options
Molecular subtype Targeted therapy MSI Immune checkpoint inhibitors RAS/RAF wild-typeAnti-EGRF mAbs BRAF V600E mutatedBRAF inhibitors+anti-EGRF mAbs +/- MEK inhibitors RAS mutatedNew-generation KRAS inhibitors HER2 amplifiedAnti-HER2 mAbs/inhibitors, anti-HER2 antibody-drug conjugate NTRK fusionTRK inhibitors MSI, microsatellite instability;
RAS , rat sarcoma viral oncogene homolog;RAF , rapidly accelerated fibrosarcoma; EGRF, epithelial growth factor receptor; mAbs, monoclonal antibodies;BRAF , B-Raf proto-oncogene, serine/threonine-protein kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; KRAS, Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog;HER2 , human epidermal growth factor receptor 2;NTRK , neurotrophic tyrosine receptor kinase; TRK, tropomyosin receptor kinase.
축적된 분자생물학적 데이터들을 통합하여 2015년 Louis Vermeulen과 Sabine Tejpar 그룹은 공동연구를 통해 대장암을 새로운 분자생물학적 분류기준(consensus molecular subtypes, CMS)으로 네 가지 아형으로 분류하였다. CMS1 (MSI immune), CMS2 (canonical), CMS3 (metabolic), CMS4 (mesenchymal)로 나뉘는 CMS 분류는 아직 연구영역 이외 치료영역에는 명확하게 정의되지 않았지만 생물학적 특성을 예측하고 궁극적으로 예후 판정 및 치료방침 설정에 대한 전반적인 과정을 개선시켜 향후 일반 치료영역에서도 중요성이 입증될 것으로 기대한다. 중개연구를 통해 대장암의 생물학적 다양성과 선천적 및 후천적 저항성 기전들이 밝혀질수록 환자 맞춤형 개별 치료전략이 점차 가능해질 것이다.
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